往日谁能脱颖而出？

当辉瑞在 2 月 4 日的财报电话会上晓谕计提 29 亿好意思元无形财富减值时，商场的看法再次聚焦 ADC 赛谈。

其中，10 亿好意思元的"千里没老本"，直指其 B7-H4 ADC 药物 Felmetatug vedotin 的研发拒绝。B7-H4，这个曾被交付厚望的 ADC 新兴靶点，再次迎来一大难题。

尽管 Felmetatug vedotin 早期临床数据可以，但辉瑞以为最新数据不足以转换现存圭臬疗法，因此，其决定拒绝研发。

这并非 B7-H4 靶点的初次难题。2024 年，辉瑞、Genmab 先后拒绝 B7-H4 双抗名目，Mersana 日前公布的 B7-H4 ADC emiltatug ledadotin 1 期临床数据，也未能达到预期。更膺惩的是，在外界看来，调整越来越有可能仅限于 B7-H4 高抒发率患者。

这意味着，药企或者需要一种生物符号物策略来识别最有可能受益的患者。而这种前瞻性测试、联想，无疑需要药企转换现存临床奉行。

科学探索的复杂性和不细目性，注定了新药研发这条谈路上充满了失败的风险。但转换药研发的魔力恰在于此。在 GSK 运行 B7-H4 ADC HS-20089 外洋临床，NextCure 决定终末一搏之际，B7-H4 的故事远未闭幕。

正如默沙东全球研发总裁 Dean Li 所说，每个失败案例齐是靶点生物学领路的必经之路。当科学探索遭受阶段性难题时，真的的价值时时在工夫迭代与领路升级中偷偷生长。

01 ADC 后劲新靶点

在细胞免疫反映中，T 细胞的增殖和活化不仅需要 T 细胞受体 TCR 提供的第一信号，还需要共刺激分子提供的第二信号。B7 眷属恰是现在发现的共刺激分子眷属之一。

筹商领会，B7 眷属与肿瘤进展联系密切，在肿瘤免疫、自己免疫病和器官移植的临床调整中表示着相配膺惩作用，被公共熟知的 PD-L1 便是 B7 眷属成员之一。

B7-H4 亦然 B7 眷属的膺惩成员之一，其能够通过参与多种细胞信号转导通路，增强肿瘤细胞的增殖、侵袭、滚动和抗凋一火才能，从而促进肿瘤进展。

筹商说明，B7H4 在宽泛组织中抒发有限，但在多种肿瘤中过抒发，三阴乳腺癌（TNBC，74%）、卵巢癌（OVC，77%）、子宫内膜癌（EC，94%）以及胆管上皮癌（CCA，89%）。

此前 B7-H4 靶点一度以为是另一个肿瘤免疫靶点，跟着发现其在乳腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌等肿瘤细胞中高抒发，ADC 成为 B7-H4 新的但愿。

尤其，翰森制药的 B7-H4 ADC HS-20089 公布的初次东谈主体老师数据表示，B7-H4 ADC 对三阴乳腺癌的可评价调整成果，举座灵验率已达 30%。从 HER2、TROP2 和 B7-H4 三阴性乳腺癌的调整模式来看，B7-H4 是继 HER2、TROP2 后最具后劲的新靶点。

商场火热之际，B7-H4 ADC 界限曾接连出生了超 10 亿好意思元的重磅 BD。2023 年，GSK 以 15.7 亿好意思元引进翰森制药的 HS-20089；

同庚 7 月，映恩生物将 DB-1312（B7-H4 ADC）授权给百济神州，收场最高 13 亿好意思元的合营。

除此除外，阿斯利康也早有布局。其在斥巨资买入第一三共多条 ADC 管线后，选用自研的 TOPO1i 平台栽植的 B7-H4 ADC AZD8205，现在处于 I/II 期。

现在，全球针对 B7-H4 靶点栽植的药物跳动 10 款，包括双抗、ADC 等，但还莫得靶向 B7-H4 的调整或药物获批上市。

ADC 则被不少药企押注。

02 震恐与淆乱

2024 年 1 月，辉瑞晓谕罢手里面研发的 B7-H4/CD3 双抗，转而扶助 Seagen 的 B7-H4 ADC。

较着，那时的辉瑞在评估过数据后，以为 ADC 才是应该走的路。

2024 年 11 月，Genmab 在三季度收益电话会议上败露了从头排序的家具线，三个抗体名目被毁灭，其中就包括 CD3/B7H4 双抗 GEN1047，正处于针对实体瘤的 I/II 期老师。

Genmab CEO 在电话会议上暗意："这些名目根柢无法兴奋咱们里面设定的高圭臬，即真的领有各异化的调整候选药物。"

辉瑞、Genmab 拒绝名目之后，B7-H4 双抗界限的竞争大幅减少，ADC 成为中枢角逐场。联系词，这一段时辰以来，围绕着 B7-H4 的预兆并不好。

辉瑞通过收购 Seagen 获取了 Felmetatug vedotin，在 2024 年 2 月的研发日举止中，还曾将其列为潜在的重磅炸弹药物之一。

联系词，在本年 2 月 4 日，辉瑞评估现存临床数据后以为，Felmetatug vedotin 不太可能在晚期实体瘤患者（包括三阴性乳腺癌）的圭臬化疗决策中取得非凡旨的改善。同期，辉瑞强调莫得发现新的安全信号。

换句话说，辉瑞以为临床成果欠安而决定拒绝临床，并计提 10 亿好意思元财富减值。

而此前，Seagen 发布的 I 期临床老师表示，戒指 2023 年 7 月 10 日，乳腺癌患者 ORR 为 25%，卵巢癌患者 ORR 为 20%，子宫内膜癌患者 ORR 为 6.25%，胆谈癌患者 ORR 为 18.2%、肺癌患者 ORR 为 16.6%。

辉瑞曾经对外在示，Felmetatug vedotin 在总共 TNBC 患者东谈主群中取得了调整成果。42 名 TNBC 患者 ORR 为 21%，联系词，奏凯的交叉老师比较很复杂。其中 16 名 B7-H4 抒发>25% 的患者 ORR 为 35%，26 名 B7-H4 抒发率低于 25% 或未知的患者中，ORR 仅为 12%。

就在辉瑞晓谕拒绝 Felmetatug vedotin 临床前一个月，Mersana 公布了 B7H4 ADC 新药 XMT-1660 的最新 1 期临床数据，并打算推广 TNBC 临床筹商，同期晓谕获取 FDA 的快速通谈阅历（针对 TOP1i ADC 后线调整）。

数据表示，仅在 B7-H4 高抒发患者中不雅察到 PR，中剂量组 ORR 为 23%，高剂量组 ORR 为 22%。在 B7-H4 抒发低于 70% 的患者中，ORR 为 0%。

比较早期数据着落，况兼这么的数据，在外界看来，调整越来越有可能仅限于 B7-H4 抒发率高的患者。

此外，天然 Mersana 宣称无数具有高超的耐受性，但它揭示了令东谈主担忧的毒性：任多么级的 38% 患者齐会出现肝酶增多，14% 的患者在 3 级时会出现肝酶增多。

这也使得商场看衰其发展远景，导致公司股价大跌。数据发布后，Mersana 今日股价大跌 44.62%，现在市值仅不足 7500 万好意思元。

较着，双抗之后，对于 B7-H4 ADC 的临床栽植，也正在变得越来越复杂。

03 往日谁能上岸

B7-H4 尚未成药，但仍有东谈主在入局。

1 月 10 日，NextCure 晓谕 LNCB74（B7-H4 ADC）完成了 1 期临床首例患者给药。

此前，NextCure 基于陈设平教悔的背书，栽植 Siglec-15 单抗而名声大燥，但跟着 Siglec-15 单抗的栽植失败，公司走向调谢，多个管线拒绝以及东谈主员精简。

NextCure 曾因临床疗效有限而毁灭了 B7-H4 单抗 NC762，转而与 LegoChem Biosciences 合营栽植 LNCB74。这成为其临床中独一的管线，亦然终末一搏。

LNCB74 选用定点偶联工夫，聚会子选用 β- 葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase）的裂解形态，毒素为 MMAE。相较于传统的 VC 聚会子，β-glucuronidase 裂解的聚会子具有更优的调整窗口，LNCB74 在临床前筹商中阐扬出高超的抗肿瘤成果。

也正因此，NextCure 充满信心，以为这种新式 ADC 可能会转换多种癌症的调整遴荐。

不论是 TNBC 照旧 EC，均充满了极大的未兴奋的临床需求，激勉着药企不停插足研发。

客岁 4 月份，翰森制药在 clinical trails 网站上，登记了 HS-20089 在多种实体瘤中开展和多种药物联用的一期临床老师 NCT06336707，打算总入组东谈主数为 1048 例。临床部队包括和 PD-1/L1、化疗基础药物的联用。

一个月后，GSK 在 ClinicalTrials 网站注册了一项 HS-20089/GSK5733584 的第一项外洋（好意思国、澳大利亚、加拿大）临床老师，这亦然其第 4 项临床老师。

百济神州也在加快临床。

BG-C9074（DB-1312）正在好意思国及澳大利亚进行 1 期临床筹商，评估单药或协调替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者中的疗效、安全性、药代能源学等，2024 年 4 月 12 日已完成首例受试者的入组，展望 2025 年公布临床数据。本年 JPM 大会上败露的数据表示，初步终端看到在又名 5 岁卵巢癌已秉承过四线调整患者中，24 周时 PR 达到 51%；

2024 年 7 月，BG-C9074 的中国首个 IND 苦求获取批准。

尽管热度不足 B7-H3，但 B7-H4 也属于典型的 ADC 界限额外发力的靶点。据不齐备统计，现在有 10 条 ADC 管线、2 条双抗管线和 4 条 B7H4 单抗管线，竞争浓烈。

其中，全球在研的照旧进入到临床阶段的 B7-H4 ADC 共 5 款，分手为 HS-20089、阿斯利康的 AZD8205、BG-C9074、XMT-1660 和刚刚进入临床的 LNCB74。

这些药物的前路何如，还需要时辰的考证。正如 Felmetatug vedotin 曾经取得相对积极的早期数据，然后，最新的进展是，被辉瑞战术性毁灭。

这也再次指示咱们，科学探索从来齐不是一条坦途。即使早期临床数据优异，前路依然难言平坦。

天然，尽管拒绝了 Felmetatug vedotin 临床，辉瑞仍在栽植另一款处于临床前阶段的 B7-H4 ADC，该药物使用拓扑异构酶 1 扼制剂算作灵验载荷。

这意味着，辉瑞可能并莫得齐备毁灭 B7-H4。往日，产业界仍有可能j9九游会官方登录，在 B7-H4 界限带来好音问。